Stoke Therapeutics trata doenças raras do SNC com RNA

Usando sua abordagem proprietária TANGO (Aumento direcionado da produção de genes nucleares), a Stoke Therapeutics está desenvolvendo oligonucleotídeos antisense (ASOs) para restaurar seletivamente os níveis de proteína.

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Durante décadas, Adrian Krainer, professor do Laboratório Cold Spring Harbor (CSHL), estudou os mecanismos de splicing do RNA, como eles dão errado no câncer e nas doenças genéticas, e como corrigir o splicing defeituoso. O laboratório de Krainer descobriu que é possível estimular a produção de proteínas alterando o splicing do mRNA através da introdução nas células de pedaços de RNA quimicamente modificados, chamados oligonucleotídeos antisense (ASOs).

No final de 2016, uma dessas moléculas, o nusinersen (vendido pela Biogen sob a marca Spinraza), tornou-se o primeiro medicamento aprovado pela FDA para tratar a atrofia muscular espinhal (SMA) por injeção no fluido que envolve a medula espinhal. Nusinersen foi concebido e testado ao longo de vários anos em modelos de camundongos SMA por Krainer e seus colegas CSHL, em uma colaboração de longa data com desenvolvedores de medicamentos liderados por Frank Bennett PhD na Ionis Pharmaceuticals.

Dois anos antes, em 2014, Krainer cofundou a Stoke Therapeutics (Nasdaq: STOK) com Isabel Aznarez, PhD, para usar sua ciência inovadora visando o splicing de pré-mRNA para desenvolver medicamentos de precisão que tratam doenças genéticas. Com sede em Boston, a Stoke Therapeutics é uma empresa de biotecnologia focada na regulação positiva da expressão de proteínas com medicamentos baseados em RNA. Usando uma abordagem proprietária TANGO (Aumento direcionado da produção de genes nucleares), Stoke está desenvolvendo ASOs para restaurar seletivamente os níveis de proteína.

O foco inicial de Stoke inclui haploinsuficiências e doenças do sistema nervoso central e do olho, embora a prova de conceito de sua abordagem proprietária tenha sido demonstrada em outros órgãos, tecidos e sistemas. O primeiro composto de Stoke, STK-001, está em testes clínicos para o tratamento da síndrome de Dravet, uma epilepsia genética grave e progressiva. A síndrome de Dravet é uma das muitas doenças causadas por haploinsuficiência (na qual uma perda de aproximadamente 50% dos níveis normais de proteína causa a doença).

Stoke também está desenvolvendo o STK-002 para tratar a atrofia óptica autossômica dominante (ADOA), o distúrbio hereditário mais comum do nervo óptico. Em agosto de 2022, Stoke inscreveu o primeiro paciente ADOA em um estudo clínico prospectivo de dois anos.

A GEN Edge entrevistou o CEO e diretor Edward M. Kaye, MD, para saber como ele foi trazido para a equipe de liderança da Stoke Therapeutics e os mais recentes progressos da empresa no tratamento de doenças genéticas raras com ASOs.

Borda GEN:Edward, o que atraiu você para fazer parte da Stoke Therapeutics?

Eduardo Kaye: Trabalhei com Adrian no programa Spinraza quando trabalhava com a Genzyme. Conheci-o como cientista e respeitei seu trabalho. Ele me ligou e disse que temos uma nova empresa interessada na regulação positiva de proteínas usando splicing de RNA. Percebi que esta é uma abordagem fascinante para regular positivamente as proteínas.

A maioria das pessoas já pensou em regular positivamente as proteínas usando RNA mensageiro (mRNA). Há muito interesse no mRNA devido ao desenvolvimento de vacinas com a Moderna. Mas uma coisa que é complicada com o mRNA é que ele se decompõe imediatamente – todas essas endonucleases o decompõem. Entregá-lo em uma célula para expressar uma proteína foi um desafio. Funcionou para coisas como vacinas porque os linfócitos imediatamente o adotaram. No entanto, outras indicações foram muito mais desafiadoras. Certamente, a terapia genética é uma forma de regular positivamente uma proteína ausente de forma permanente. Ainda assim, o desafio é fornecer a quantidade exacta de proteína nas células certas, utilizando o número actual de cápsides e os nossos mecanismos de terapia genética.

Esta é uma boa abordagem para corrigir doenças autossômicas dominantes, nas quais faltam 50% da proteína (haploinsuficiência). Como neurologista pediátrico e geneticista bioquímico, isso era algo que me frustrava. A maioria das doenças com as quais trabalhamos eram doenças recessivas. Na Genzyme evitamos as doenças dominantes! Mas agora existe uma abordagem que permite titular a quantidade exata de proteína. Podemos aumentar de 50% a 100% e, com sorte, restaurar essa proteína e ter um efeito biológico na doença. Foi uma oportunidade interessante para ir atrás de um conjunto de doenças antes difíceis.