Sequenciamento genômico integrado na leucemia mieloide crônica em crise blástica mieloide (MBC)

Scientific Reports volume 12, Artigo número: 12816 (2022) Citar este artigo

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A leucemia mieloide crônica (LMC) é um modelo de leucemogênese no qual os mecanismos moleculares exatos subjacentes à crise blástica ainda permanecem inexplorados. O presente estudo identificou vários achados importantes comuns e raros na LMC em crise blástica mieloide (MBC-CML) usando sequenciamento genômico integrado, cobrindo todas as classes de genes implicados no modelo de leucemogênese. O sequenciamento genômico integrado via sequenciamento completo do exoma (WES), sequenciamento cromossômico e sequenciamento de RNA foi realizado nas amostras de sangue periférico de três pacientes com LMC na crise blástica mieloide. Um pipeline de filtragem interno foi aplicado para avaliar variantes importantes em genes relacionados ao câncer. Diretrizes de interpretação de variantes padrão foram usadas para a interpretação de descobertas potencialmente importantes (PIFs) e descobertas potencialmente acionáveis ​​(PAFs). A variação de nucleotídeo único (SNV) e a pequena análise InDel pelo WES detectaram dezesseis PIFs afetando todas as cinco classes conhecidas de genes leucemogênicos em malignidades mieloides, incluindo componentes da via de sinalização (ABL1, PIK3CB, PTPN11), fatores de transcrição (GATA2, PHF6, IKZF1, WT1), reguladores epigenéticos (ASXL1), genes supressores de tumor e de reparo de DNA (BRCA2, ATM, CHEK2) e componentes do spliceossomo (PRPF8). Essas variantes afetam genes envolvidos na proliferação, auto-renovação e diferenciação de células-tronco da leucemia. Ambos os pacientes No.1 e No.2 tinham variantes missense conhecidas acionáveis ​​em ABL1 (p.Y272H, p.F359V) e variantes frameshift em ASXL1 (p.A627Gfs*8, p.G646Wfs*12). O GATA2-L359S no paciente nº 1, as variantes PTPN11-G503V e IKZF1-R208Q no paciente nº 3 também eram PAFs. O sequenciamento de RNA foi usado para confirmar todas as variantes identificadas. No paciente nº 3, o sequenciamento cromossômico revelou múltiplas deleções patogênicas nos braços curto e longo do cromossomo 7, afetando pelo menos três genes leucemogênicos críticos (IKZF1, EZH2 e CUX1). A grande deleção descoberta no braço curto do cromossomo 17 no paciente nº 2 resultou também na deleção do gene TP53. O sequenciamento genômico integrado combinado com o sequenciamento de RNA pode descobrir e confirmar com sucesso uma ampla gama de variantes, de SNVs a CNVs. Esta estratégia pode ser um método eficaz para identificar resultados acionáveis ​​e compreender os mecanismos fisiopatológicos subjacentes à MBC-CML, bem como fornecer informações adicionais sobre a base genética da MBC-CML e seu manejo no futuro.

A Leucemia Mieloide Crônica (LMC) é um modelo único para a evolução do câncer e é classificada como uma neoplasia mieloproliferativa trifásica com base em características clínicas e patológicas. As células-tronco da leucemia pré-maligna (LSCs) são, de fato, geradas no nicho da medula óssea por processos de mutagênese desconhecidos . Nesta etapa, a doença pode permanecer indetectável por uma década ou mais. Outros processos oncogênicos fazem com que as LSCs se desenvolvam em células progenitoras de leucemia (LPCs)3. As alterações leucemogênicas afetam principalmente cinco classes de proteínas reguladoras: componentes da via de sinalização, fatores de transcrição (TFs), reguladores epigenéticos (ERs), genes supressores de tumor (ETGs) e componentes do spliceossomo4.

Sem intervenções terapêuticas ou no caso de resistência aos medicamentos, a LMC progredirá para a fase acelerada (FA) e depois para uma fase de leucemia aguda que é chamada de fase blástica ou crise blástica5. Mesmo com o advento da terapia com inibidores de tirosina quinase, a sobrevivência da fase blástica é inferior a 12 meses. Em geral, a crise blástica na leucemia mieloide crônica ainda é uma doença fatal6,7.

Na última década, utilizando o Sequenciamento Massivamente Paralelo (MPS) ou o Sequenciamento de Próxima Geração (NGS), a visão genômica multidimensional com maior resolução do perfil molecular tornou-se possível8. Foi demonstrado que a combinação de dados de exoma, genoma e sequenciamento de RNA9, denominado sequenciamento integrativo10,11,12 abre caminho para melhor compreensão dos mecanismos e patogênese do câncer e pode potencialmente melhorar o manejo clínico e encontrar novos alvos terapêuticos especialmente no pacientes em fase avançada13.