Visando as vias p53: mecanismos, estruturas e avanços na terapia

Transdução de Sinal e Terapia Direcionada volume 8, Número do artigo: 92 (2023) Citar este artigo

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O supressor de tumor TP53 é o gene mais frequentemente alterado em cânceres humanos e tem sido um foco importante da pesquisa oncológica. A proteína p53 é um fator de transcrição que pode ativar a expressão de múltiplos genes-alvo e desempenha papéis críticos na regulação do ciclo celular, apoptose e estabilidade genômica, e é amplamente considerada como a “guardiã do genoma”. O acúmulo de evidências mostrou que o p53 também regula o metabolismo celular, a ferroptose, o microambiente tumoral, a autofagia e assim por diante, todos os quais contribuem para a supressão tumoral. Mutações no TP53 não apenas prejudicam sua função supressora de tumor, mas também conferem propriedades oncogênicas aos mutantes p53. Como o p53 está mutado e inativado na maioria dos tumores malignos, tem sido um alvo muito atraente para o desenvolvimento de novos medicamentos anticâncer. No entanto, até recentemente, o p53 era considerado um alvo “indruggável” e pouco progresso foi feito com terapias direcionadas ao p53. Aqui, fornecemos uma revisão sistemática dos diversos mecanismos moleculares da via de sinalização do p53 e como as mutações do TP53 impactam a progressão do tumor. Também discutimos as principais características estruturais da proteína p53 e sua inativação por mutações oncogênicas. Além disso, revisamos os esforços que foram feitos nas terapias direcionadas ao p53 e discutimos os desafios encontrados no desenvolvimento clínico.

O gene supressor de tumor TP53 é o gene mais frequentemente mutado em tumores humanos.1,2 O processo de desenvolvimento tumoral está fortemente relacionado às disfunções causadas pelas mutações TP53.3,4 A proteína p53 funciona principalmente como um fator de transcrição, que regula uma ampla variedade de vias, como parada do ciclo celular, reparo de DNA, apoptose celular, autofagia e metabolismo,1,5,6 e determina se as células morrem sob condições de estresse. Ao longo dos anos, um número crescente de estudos revelou a complexidade e a conectividade da via p53 e, por extensão, o seu papel na homeostase metabólica, no microambiente imunológico, na biologia das células estaminais e assim por diante. No entanto, o p53 mutante pode alterar a ligação específica do DNA, perturbar a conformação espacial da proteína e a termoestabilidade da proteína e resultar na disfunção da atividade do p53.7,8,9,10

A alta frequência de mutações TP53 em tumores e sua função supressora tumoral intrínseca tornam-no um alvo altamente promissor para terapia tumoral. No entanto, a especificidade da estrutura do p53,11,12 a superfície lisa sem uma bolsa ideal de ligação ao medicamento,13 e a dificuldade de restaurar a função do p53, paralisaram a pesquisa de medicamentos contra o p53 durante décadas. No entanto, os investigadores ainda acreditam que este alvo difícil de ser tratado pode ser abordado e fizeram alguns progressos nos últimos anos. Nesta revisão, pretendemos fornecer um resumo abrangente da função biológica da p53, da via de sinalização da p53, das características estruturais da proteína p53, bem como dos avanços nas terapias direcionadas à p53.

O gene TP53 está localizado no braço curto do cromossomo 17 (17p13.1) e codifica uma proteína com 393 resíduos de aminoácidos. A p53 foi inicialmente identificada como uma proteína hospedeira que se ligava ao antígeno T grande do vírus símio 40 em células transformadas por vírus,14 e foi denominada p53 em 1979 porque seu peso molecular mostrou ser de aproximadamente 53 quilodalton (kDa) na análise de eletroforese em gel de poliacrilamida SDS15 ( Figura 1). O peso molecular real da p53 é de 43,7 kDa, devido ao grande número de resíduos de prolina na proteína que retardou a sua migração na eletroforese em gel de poliacrilamida SDS. Inicialmente, pensava-se que o TP53 era um oncogene, e níveis elevados de p53 conferiam potencial tumorigênico significativo aos fibroblastos embrionários de ratos.16,17 Estudos subsequentes levaram a uma mudança no reconhecimento do TP53. O cDNA inicial do p53 foi sintetizado usando mRNA de células tumorais como modelo, e o cDNA p53 subsequentemente obtido de células normais não transformou as células, mas inibiu o crescimento de células tumorais.18 Nas células tumorais, o gene TP53 é frequentemente mutado ou perdido devido à deleção do cromossomo 17, enquanto nas células normais o gene está intacto.19,20 Quando ocorre uma mutação missense em TP53, a proteína p53 obtida promove a transformação tumorigênica.21,22 Camundongos knockout para TP53 têm uma alta probabilidade de desenvolver tumores.23 Superexpressão de o gene TP53 de tipo selvagem nas células suprimiu efetivamente os efeitos transformadores exercidos nas células por esses oncogenes, como o gene MYC e o gene RAS.22,24 Esta série de estudos derrubou o paradigma estabelecido do TP53, que desde então se tornou um dos genes supressores de tumor mais estudados.